2018 Povzetek raziskav o ME / CFS

Leto 2018 je bilo ključno leto za raziskave ME / CFS, saj je izšlo več kot 200 publikacij, ki so se posebej nanašale na različne vidike ME / CFS. Temeljno delo je nastalo pri uglednih biomedicinskih znanstvenikih po vsem svetu, ki so izkoristili močne nove tehnologije in strategije analize, da bi izboljšali naše razumevanje predstavitve bolezni, patofiziologije in učinkovitih načinov zdravljenja. Od prefinjenega neoblikovanja slik do karakterizacije disfunkcije imunskih celic, letošnje delo, ki je bilo ustvarjeno, odločno umešča ME / CFS v področje nevroimunske bolezni.

Poročila iz preteklega leta zajemajo širino področij, ki osvetljujejo fiziološko in biokemično naravo bolezni ter opisujejo edinstvene elemente izkušenj ME / CFS, kot sta poostreno slabo počutje in socialna stigma. Pomembno je, da so letos pripravili klinična preskušanja biokemičnih učinkovin in imunomodulatorskih tehnik, pa tudi obsežne ponovne analize, ki so razkrile pretekle preskuse terapij, ukoreninjene v psihosomatsko paradigmo. Obsežno molekularno profiliranje za pomoč pri prepoznavanju biomarkerjev in novih terapevtskih ciljev je to področje približalo možnosti objektivnih diagnostičnih ukrepov in novih kliničnih preskušanj.

Ta objava povzema poudarke iz ključnih področij raziskav ME / CFS in na kratko opisuje številne glavne članke o raziskavah, objavljene v preteklem letu. Za SMCI je na voljo tudi interaktivna grafična različica tega povzetka.

NEvrologija

Leto 2018 je bilo še posebno močno leto za neumorne slike, saj je v številnih študijah uporabljala sodobne tehnologije in uporabljala prefinjene tehnike analize za oceno vnetnih, strukturnih in funkcionalnih nevroloških nepravilnosti. Ker ni bilo dostopa do biorepozitorija možganov, so raziskovalci poglobljeno raziskovali, v kolikšni meri je mogoče neinvazivne tehnike odkriti aberantno aktivnost in prinesli pomembne rezultate, ki dokončno vključujejo nevrološko disfunkcijo v patofiziologijo bolezni ME / CFS. Skupaj je narejeno delo izjemen prikaz spremenjene nevrološke strukture in delovanja v možganih bolnikov z ME / CFS, kar dosledno dokazuje fiziološko podlago za kognitivne okvare, o katerih so poročali pacienti, in avtonomno disfunkcijo z uporabo objektivnih ukrepov.

Zinn in sod. so lahko ugotovili razlike v nevrološki aktivnosti z elektroencefalogramom (EEG), testom, ki beleži električne vzorce v možganih.

Nakatomi in sod. opazili razširjeno nevroin vnetje, povezano z resnostjo simptomov s pozitronsko emisijsko topografijo (PET).

S funkcionalno MRI (fMRI), Boissoneault et al. in Shan in sod. izmerjena zmanjšana funkcionalna povezanost (vzorec interakcij med možganskimi območji).

Barnden in sod. odkril primanjkljaj nevronske prevodnosti znotraj možganskega debla bolnikov s CFS (Fukuda), ki je predlagal, da se v tej regiji lahko pojavi kompenzacijsko povečanje mielina ("izolacija" okoli nevronov) in ogrozi možgansko delovanje.

Staud in sod. ovrednotili razlike v razlikah v vzorcih možganskega krvnega pretoka po nalogi kognitivnih naporov pri osebah z ME / CFS v primerjavi z zdravimi kontrolami.

Boissoneault in sod. ugotovili, da je možganski pretok krvi in ​​spremenljivost srčnega utripa (razlike v količini časa med srčnimi utripi) obratno povezana s stopnjo utrujenosti.

Sevel in sod. preizkusila učinkovitost platforme strojnega učenja pri ugotavljanju nevroloških strukturnih nepravilnosti v ME / CFS.

Kimura in sod. izmerili mikrostrukturne nepravilnosti v možganih bolnikov z MRI, pri čemer smo opazili znatno zmanjšanje fizikalnih nevroloških metrik v določenih regijah glede na zdrave kontrolne skupine.

Rowe in sod. identificiral več bolnikov z ME / CFS, pri katerih je hrbtenična stenoza materničnega vratu (stiskanje hrbtenjače materničnega vratu) prispevala k njihovim simptomom, kar kaže izboljšanje po korektivnih operacijah. Serija primerov poudarja pomen skrbnega nevrološkega pregleda bolnikov za to stanje.

Obravnava hipotezo Naviauxa, da lahko ME / CFS vključuje avtomatične procese v avtizmu in dejstvo, da imata obe bolezni skupne simptome osrednje preobčutljivosti (spremembe v centralnem živčnem sistemu, ki povzročajo kronično bolečino), Bileviciute-Ljungar idr. merili značilnosti avtizma v kohorti CFS, vendar niso opazili povišane stopnje avtističnih lastnosti.

Nilsson in sod. v kliničnem preskušanju testirali agonista receptorjev za dopamin in serotonin, (-) - OSU6162 in ugotovili, da so v utrujenosti, o kateri poročajo, korelacijska, a nepomembna izboljšanja, zlasti v podskupini, ki je dobivala antidepresive.

IMUNOLOGIJA IN MIKROBIOME

Imunološke preiskave so se izkazale za najbolj aktivno leto v raziskavah ME / CFS. Študije so se široko razširile, od osnovnega profiliranja in iskanja biomarkerjev, do ciljanih nadaljnjih ocen specifičnih mehanizmov do kliničnih preskušanj. Pomembno je, da so več prizadevanj vključevale stratifikacijske analize, s katerimi smo prepoznali pacientove podskupine z uporabo objektivnih ukrepov in jih povezali s specifičnimi simptomi. Na podlagi temeljnih poročil o avtoimunosti v ME / CFS iz prejšnjih let, več študij, osredotočenih na odkrivanje avtoantitelov in terapevtsko odstranitev. Poglobljena karakterizacija porazdelitve in funkcionalnih lastnosti več tipov imunskih celic (T, B, NK in rdeče krvne celice) je razkrila spekter nenormalnih pojavov med igro v krvi ME / CFS, vključno s povečano dovzetnostjo za celično smrt, odstopnimi frekvencami nekatere celice in ogroženo obilje beljakovin, ki so ključne za ključne celične funkcije. Iskanje razlik v topnih dejavnikih, ki krožijo v krvi, je prav tako prineslo dokaz imunske aktivacije. Kartiranje epigenetike, RNK, eksozomov in mikrobiomov z visoko prepustnostjo je bilo dodano temeljnemu profiliranju stanja bolezni ME / CFS za potencialno identifikacijo biomarkerjev. Preučeni so bili tudi vplivi imuno-modulacijskih dogodkov, kot so virusna okužba in cepljenje, na pojav ME / CFS.

Scheibenbogen in sod. izvedli majhno preskušanje pri poinfekcijskih bolnikih s povišanimi avtoantibili proti ß2-adrenergičnih receptorjih, pri čemer smo uporabili tehniko, imenovano imunoadsorpcija, v kateri se protitelesa IgG izločijo iz krvi. Avtorji so merili zmanjšano B-celice spomina, plazemske celice in avtoantitelesa. 7/10 bolnikov je po postopku poročalo o kratkoročnem in 3/10 dolgoročnem izboljšanju simptomov.

Günther in sod. uporabil nepristranski pristop za raziskovanje pokrajine specifičnosti protiteles pri bolnikih s ME / CFS in določil edinstven podpis, ki bolnike razlikuje od zdravih kontrol.

Rekeland in sod. retrospektivno analizirali serum bolnikov iz preskušanja rituximaba za merjenje ravni zdravila in protiteles (ki bi blokirala njegovo aktivnost) pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje, in tistih, ki niso, da bi ugotovili, ali ti dejavniki vplivajo na rezultate. Koncentracija rituksimaba v krvi pacientov se med odzivalci in neodzivniki ni razlikovala, protiteles proti drogam niso našli. Poleg tega so bolniki pokazali zmanjšano število B-celic, kar kaže, da je bilo zdravilo učinkovito.

Rekapituliranje opazovanj iz leta 1987 z uporabo sodobnih tehnik, Saha in sod. pokazali zmanjšano sposobnost eritrocitov (rdečih krvnih celic, ki dovajajo kisik tkivom) bolnikov z ME / CFS, da so prožni in ostanejo nedotaknjeni pri prehodu skozi majhne prostore. Ta pojav zmanjšane deformabilnosti opazimo tudi pri sepsi in pri boleznih z vaskularno disfunkcijo, kot je sladkorna bolezen. Čeprav se zdi, da je skupna nasičenost kisika in hemoglobin pri bolnikih ustrezna, ta študija kaže, da so njihovi eritrociti morda bolj dovzetni za poškodbe, saj prehajajo temeljite majhne kapilare v perifernih tkivih.

Eaton in sod. je zagotovil dokaze o zaviralnem učinku rituksimaba na naravne celice ubijalke (NK) pri velikih odmerkih in vitro, kar kaže, da je za njegovo uporabo zagotovljena previdnost, zlasti pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo NK celic.

Rivas in sod. dokumentirali nižje frekvence regulatornih T-celic (ki omejujejo avtoimunost), nižje ravni herpes-povezanega proliferativnega receptorja, NKG2C, na celicah NK, in višje frekvence citokina, ki proizvaja podskupino NK celic.

Cabanas in sod. opazili zmanjšano delovanje ionskih kanalov TRPM3 pri bolnikih NK / CFS pri NK celicah, kar je pokazalo funkcionalno okvaro teh celic.

Na podlagi predhodnega dela, ki prikazuje povišano ekspresijo CD24, signalnega proteina, izraženega na B celicah, v B celicah bolnikov z ME / CFS, Mensah in sod. ugotovili, da so B-celice, ki se izražajo s CD24, pri bolnikih pogostejše kot kontrolne skupine in so bile bolj izpostavljene hitremu umiranju po izpostavitvi imunološkemu izzivu.

De Meirleir in sod. izvedli retrospektivno analizo laboratorijskih preiskav bolnikov z ME, pri čemer so identificirali ravni imunskih markerjev v serumu CD14, PGE2 in IL-8 kot dejavnike, ki bolnike ločijo od zdravih kontrol.

Uhde in sod. pregledovali so kri velike in stroge kohorte na ravni C-reaktivnega proteina, označevalca imunske aktivacije, vendar niso ugotovili pomembnih razlik v primerjavi s kontrolo, v nasprotju s povišanimi nivoji, opaženimi pri bolnikih iz Lyma.

Nguyen in sod. identificirali dve podskupini bolnikov z ME / CFS, stratificirane z ravnijo norepinefrina, pri čemer so ugotovili, da imajo tisti z nižjo stopnjo večjo utrujenost in imajo višjo raven imunskih genov C-reaktivni protein in TGF-β, medtem ko so tisti z višjim norepinefrinom pokazali modulacijo v avtonomnih genskih setih.

Roerink in sod. poskušala je ponoviti ugotovitve zvišanega TGF-β v krvi pacienta, vendar je odkrila, da razlike v tehnični obdelavi vzorcev spreminjajo to meritev, kar je dejavnik, ki potencialno razloži neskladne ugotovitve v predhodnih študijah citokinov.

Castro-Marrero in sod. ugotovili konstantno nizko raven omega-3 maščobnih kislin pri bolnikih z ME / CFS, kar kaže na vnetno stanje in kardiovaskularno tveganje.

de Vega in sod. so lahko razlikovali različne podtipe bolnikov z ME / CFS po vzorcih metilacije (merilo aktivacije gena) v njihovih imunskih celicah, ki so te profile povezali s specifičnimi simptomi.

Trivedi in sod. izvedli epigenetsko študijo, ki je identificirala vzorce metilacije DNA v ME / CFS, ki odražajo izražanje genov, ki sodelujejo v aktivaciji imunskega sistema.

Yang in sod. našli so izražanje treh nekodiranih RNA, za katere je znano, da jih povzročajo tudi prirojena imunska aktivacija, ki se povišajo v krvi bolnikov, od katerih sta dve korelirali z resnostjo bolezni.

Castro-Marrero in sod. raziskal uporabnost zunajceličnih veziklov (majhnih paketov celične vsebine, ki krožijo v krvi), da služijo kot diskriminatorni biomarker v majhni koheziji ME / CFS, pri čemer so ugotovili, da so številčne, vendar manjše od kontrolnih.

Mandarano in sod. ugotovili rahlo zmanjšano raznolikost v črevesni flori in rahlo povečano vrsto gliv v črevesju majhne ME / CFS kohorte.

Wang in sod. ugotovili razlike v peroralnih mikrobioloških profilih bolnikov s CFS glede na zdrave kontrolne skupine.

Rajeevan in sod. so poročali o rezultatih velike nadzorne študije CDC, ki je pokazala, da imajo celice v krvi bolnikov z ME / CFS, zlasti pri ženskah, starejših od 45 let, bistveno krajše telomere (odseke DNK na koncih kromosomov), kar je merilo prezgodnjega staranja.

V prospektivni študiji mladostnikov po akutni okužbi z EBV so Pedersen et al. ugotovili, da utrujenost 6 mesecev po okužbi povezuje s senzorično občutljivostjo, bolečino in zmanjšanimi koraki na dan.

V obsežni retrospektivni analizi rezultatov po cepljenju proti HPV pri mladostniških deklicah, Schurink-Van´t Klooster in sod. po cepljenju niso ugotovili pomembnega povečanja stopnje trdovratne utrujenosti ali CFS.

POST EXERTIONAL MALAISE

Letos ustvarjeno delo je PEM postavilo v jasno osredotočenost kot kritično opredeljujočo značilnost ME / CFS. Celovita karakterizacija izkušenj s PEM, o katerih so poročali pacienti, je privedla do razvoja novih instrumentov za merjenje njegovih značilnosti, kar je zagotovilo kritično potreben vir za metode izbire kohort za raziskave in rezultate, o katerih so poročali pacienti v prihodnjih kliničnih preskušanjih. Poskusi merjenja razlik v objektivnih bioloških dejavnikih po naporu so pokazali dokaz imunološke aktivacije, ki ustreza bolnikovim poročilom o PEM.

Moneghetti in sod. prepoznali povišane ravni več vnetnih citokinov, ki bolnike razlikujejo od ujemajočih se sedečih kontrol 18 ur po izzivu z vadbo, kar pomeni, da je vnetni proces neodvisen od dekondicioniranja.

Polli in sod. ugotovili so povezave med indikatorjem aktivacije imunskega sistema in bolnikom, ki poroča o bolečini po testiranju na vadbi pri bolnikih in ne pri zdravih kontrolah.

Chu in sod. opravili kvantitativno analizo bolnikovih opisov simptomov, ki so jih imeli po napornih naporih, da bi še natančneje opredelili izkušnjo PEM.

Jason in sod. izvedel raziskavo o izkušnji PEM pri bolnikih in razvil nov vprašalnik za oceno širine, resnosti in sprožilcev teh simptomov. Ugotovili so, da je čas nastanka PEM po napornem stresu, vrsta sprožilca ter število in trajanje simptomov vse povezano s celotnim telesnim delovanjem, kar kaže, da bolniki z večjimi invalidnostmi doživljajo hujši PEM.

Metaanaliza Brown, et al. razkrili, da je PEM edinstven za bolnike z ME / CFS glede na kontrolne študije in je zato ključna značilnost bolezni.

METABOLIC

Nedavne raziskave kažejo na nastajajoče soglasje o motnjah v različnih presnovnih poteh pri posameznikih z ME / CFS, kar kaže na hipometabolično stanje. Novejši dokazi kažejo na nepravilnosti v lipidnih in aminokislinskih poteh, poleg motenj v presnovi energije, oksidativnega stresa, nukleotidov, dušika in hormonov. Raziskovalci so tudi preizkusili hipotezo, da lahko presnovna disfunkcija imunskih celic povzroči težave z delovanjem imunskega sistema pri bolnikih z ME / CFS.

Prihajajoča analiza podatkov iz štirih metabolomičnih študij (nabor podatkov iz partnerstva s SMCI, Armstrong in sod. (2015), Naviaux in sod. (2016), Germain in sod. (2017)) je ugotovila, da razlike med metabolitom V študijah so bile ravni bolnikov in kontrol zelo dosledne. Pomembno je, da raziskovalci niso mogli razvrstiti pacientov v podskupine iz podatkov o presnovkih, kar nakazuje, da čeprav obstajajo podskupine glede na druge vidike bolezni, pomanjkanje prepoznavnih podskupin, ki temeljijo na ravni presnovka, kaže na to, da bi lahko bilo nekaj bistveno drugače metabolizem vseh posameznikov z ME / CFS.

Uporaba in vitro kultur mišičnih celic za nadaljnjo preiskavo presnovnih okvar v ME / CFS, Brown, et al. ugotovili, da zdravljenje z metforminom za povečanje vnosa glukoze na vpliv ATP ni vplivalo, vendar so ugotovili, da so bile skupne ravni ATP pri bolnikih nižje kot pri kontrolnih skupinah.

Nagy-Szakal in sod. primerjali krvne presnovke s fekalnim mikrobiomskim profilom in kliničnimi simptomi KVČB, da so ugotovili presnovne profile, ki bolnike ločijo od zdravih kontrolnih bolnikov, pa tudi bolnike s KVČB ali brez.

AVTONOMSKI, KROŽNI IN ENDOKRIN

Obseg študij posturalnega testiranja je raziskal naravo ortostatske intolerance in vaskularne hipotenzije pri ME / CFS, ki prikazuje razlike, ki razlikujejo bolnike z ME / CFS od bolnikov drugih kroničnih stanj, ki vključujejo ortostatsko disfunkcijo. Študije spanja so pokazale dokaze avtonomne disfunkcije, endokrine študije pa so opazile znižanje ravni ščitnice in občutljivost na kortizol.

Rasouli in sod. poročali, da so imeli bolniki s CFS težave pri primerjanju s fibromialgijo pri vzdrževanju stoječe drže.

Serrador in sod. ugotovili, da je bila sposobnost ravnovesja pri bolnikih s CFS oslabljena in je bila v povezavi s funkcionalnim, ne pa duševnim stanjem, in da so pri bolnikih s komorbidno fibromialgijo še bolj zmanjšali vestibularno funkcijo.

Miwa in sod. opazili izrazito oslabljeno delovanje pri 10-minutnih testih tolerance sedečega in stoječega zdravljenja pri bolnikih z ME, kar zlasti kaže na neravnovesje kot pomembnejši vpliv ortostatske intolerance kot POTS.

Kontrast predhodnih kardiovaskularnih študij, Bozzini et al. odkrili znatno povišano stopnjo hipotenzije med bolniki s CFS.

Richardson in sod. pokazala sposobnost tehtanega stoječega testa za prepoznavanje resnosti ME / CFS.

van Campen in sod. preučil podatke iz prvih 10 minut 20-minutnega testiranja nagibne mize, da bi ugotovil, ali bi lahko s krajšim preskusom trajanja natančno določil POTS pri bolnikih z ME / CFS, vendar ugotovil, da skrajšano testiranje (manj kot 10 minut) ne zadostuje.

Roma, et al. ugotovil, da je za natančno diagnosticiranje POTS potrebnih polnih 10 minut stojanja, in ugotovil, da je dodatna 2-minutna mera srčnega utripa po stoječem položaju še posebej učinkovita pri prepoznavanju stanja.

Cambras in sod. izmerili zmanjšano aktivnost in nočno temperaturo kože pri bolnikih z ME / CFS, vendar niso opazili pomembnih razlik v vzorcih cirkadianega ritma.

Orjatsalo in sod. zaznali višji krvni tlak in simpatično živčno aktivnost med spanjem, pa tudi nižjo parasimpatično aktivnost med globokim spanjem kot kontrola EKG.

Castro-Marrero in sod. ugotovili, da bolečina, avtonomna disfunkcija, slaba kakovost življenja povezujejo s slabo kakovostjo spanja v veliki skupini.

Ruiz-Núñez in sod. opazili konstantno nizko aktivnost ščitničnih hormonov T3 v veliki skupini CFS.

Lynn in sod. ugotovili, da so krvne celice bolnikov z ME / CFS pokazale zmanjšano vnetno citokinsko proizvodnjo in zmanjšano občutljivost na signalizacijo glukokortikoidnih receptorjev s steroidnimi hormoni v primerjavi s sedečimi zdravimi kontrolnimi skupinami in Sjogrenovimi bolniki.

FUNKCIJA IN KAKOVOST ŽIVLJENJA

Več študij pri odraslih in mladostnikih je kvantitativno pokazalo globoko stopnjo invalidnosti, slabo kakovost življenja in vpliv socialne stigme, ki so jo imeli v ME / CFS glede na druge bolezni, ki onemogočajo življenje. Preizkušena je bila nova instrumentacija, da bi ugotovili zmanjšano raven aktivnosti in izkušnjo stigme, raziskali pa smo povezavo različnih simptomov s stopnjami funkcionalne okvare.

Kingdon in sod. ugotovili, da so bolniki z ME / CFS bolj onemogočeni kot bolniki z multiplo sklerozo.

Knight, et al. ugotovili, da imajo mladostniki s CFS slabšo kakovost življenja, akademski uspeh in povečano odsotnost v šoli kot njihovi zdravi vrstniki.

Gleason et al. ocenil učinkovitost več lestvic aktivnosti pri ugotavljanju pragov zmanjšane aktivnosti, ki paciente ločujejo od kontrol.

Strand in sod. dokazali povezanost med bolečino in zmanjšanim telesnim delovanjem ter kakovostjo življenja v dobro značilni kohorti.

McManimen in sod. dokazali povezanost samomorilnega razmišljanja in depresije z nezdružljivimi socialnimi interakcijami, kar kaže, da lahko stigma bolezni prispeva k slabemu psihološkemu zdravju pri nekaterih bolnikih z ME / CFS.

Terman in sod. ustvaril lestvico za merjenje socialne stigme, ki so jo imeli bolniki z ME / CFS, in ugotovil, da doživljajo visoke ravni stigme, vključno s pripisovanjem svoje bolezni psihološkim vzrokom in posledično socialno odtujenost.

CBT & GET

Leto 2018 je prineslo odmero za literaturo, ki izraža učinkovitost kognitivne vedenjske terapije (CBT) in klasificirane vadbene terapije (GET) kot zdravljenja za ME / CFS. Z analizo večkratnih preskušanj s CBT in GET so bile ugotovljene večje napake v pristopih avtorjev preskušanja, izbranih izhodnih ukrepih in neuspešno poročanje o škodi, kar je ogrozilo njihove trditve o učinkovitosti zdravljenja. Te študije o ponovni analizi in številne ocene mnenja, ki so jih spremljale, so kritični korak pri uravnavanju lestvic v literarni bazi glede teh potencialno škodljivih terapij in razklenitvi psihosomatske pripovedi, ki že desetletja dominira v literaturi ME / CFS. Njihova objava je sprožila tudi nenehno pregledovanje in spreminjanje kliničnih priporočil, ki so jih predvajale številne večje klinične izobraževalne enote.

Sunnquist in sod. ugotovil, da bolniki, ki se srečujejo s strožjimi definicijami primerov, kažejo na šibkejšo povezavo med aktivnostjo in okvaro, kar kaže na neskladje s kognitivnim vedenjskim modelom, ki zaradi bolnikovih prepričanj in dekoncentriranja vodi v njihovo utrujenost.

V ponovni analizi izvirnih podatkov iz preskušanja PACE so Wilshire et al. pokazali, da so terapije s CBT in GET povzročile le skromne učinke s pomočjo subjektivnih poročil, ki so trajala manj kot 2 leti in nizke stopnje okrevanja, v nasprotju s tistimi, ki so jih prvotno poročali avtorji preskušanja.

Ponovna analiza sojenja FatigGo družbe Vink in sod. pokazali, da so avtorji študije v svojih rezultatih odklonili objektivne ukrepe aktivnosti in tako pokazali, da je CBT neučinkovito zdravljenje.

Pilotna raziskava Broadbenta in drugih s strani 11 pacientov je pokazala izboljšanje fizikalnih parametrov in zmanjšanje utrujenosti in bolečine brez poslabšanja simptomov, kar kaže na to, da lahko nizkointenzivna samostojna aktivnost prinese telesno korist.